Патогенетическая терапия туберкулеза

ПОСВЯЩАЕТСЯ
Врачу-фтизиатру высшей категории
А.А. Норейко и Алексею Норейко

Очевидные успехи антимикобактериальной терапии туберкулеза (ТБ) в 70-е годы ХХ века привели к неоправданному уменьшению доли патогенетической терапии в комплексном лечении ТБ и практически полному ее забвению, особенно в США и странах Западной Европы. В предлагаемом вниманию врачей-фтизиатров, пульмонологов и интернов цикле лекций доказана необходимость обязательного применения патогенетической терапии наряду с химиотерапией и другими методами. Принципиально новым направлением, всесторонне обоснованным авторами, явился синдромный подход с учетом фазности развития воспалительного процесса. Доказана необходимость согласовывать методику патогенетической терапии с циркадными ритмами симпатоадреналовой и иммунной систем. Изучение глубинных особенностей патогенеза ТБ в период эпидемии позволило выявить новые медико-биологические закономерности, использование которых в лечении ТБ может способствовать триумфальному ренессансу патогенетической терапии. Содержание лекций является методологическим основанием для практического использования рекомендаций по патогенетической терапии, нашедших отражение в приказе № 384 МЗ Украины от 09.06.2006 года.

Определение. Патогенетическая терапия больных туберкулезом представляет собой систему лечебно-профилактиче­ских мероприятий, направленных на коррекцию основных проявлений жизнедеятельности организма, нарушенных в процессе болезни и в результате токсико-аллергических осложнений антимикобактериальной терапии.

Применение патогенетической терапии в составе комплексного лечения больных туберкулезом (ТБ) способствует значительному повышению эффективности лечения и более совершенному восстановлению функционального состояния жизненно важных систем и организма в целом.

Основные синдромы туберкулеза в период эпидемии

Туберкулез в настоящее время представляет сложную медико-биологическую проблему. Полиморфизм возникающих при этом заболевании патофизиологических расстройств, специфических, неспецифических и параспецифических изменений в органах и тканях является результатом сложных причинно-следственных отношений между возбудителем заболевания, реактивностью организма и многообразными влияниями внешней среды.

Несмотря на выраженный патоморфоз и многообразие клинических проявлений ТБ в период эпидемии, нам удалось выделить основные синдромы этого заболевания.

К наиболее важным синдромам относятся:

1. Бронхообструктивный синдром (БОС).

2. Интоксикационный синдром.

3. Синдром острого расплавления легочной ткани.

4. Синдром анемизации больных туберкулезом.

Взаимосвязь между синдромами в патогенезе представлена на рис. 1.

Бронхообструктивныйсиндром (БОС)

Бронхообструктивный синдром, по нашим данным, выявляется в 98 % случаев у больных впервые диагностированным туберкулезом легких (ВДТБ). Этот синдром проявляется рядом клинико-рентгенологических и функциональных признаков, легко выявляется при обычных методах исследования.

К числу наиболее простых и надежных методов верификации бронхообструктивного синдрома относится спирографическое исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением ОФВ1, МОС25, МОС50, МОС75. При показателе ОФВ1 90–70 % от должной величины ОФВ1 диагностируют бронхообструктивный синдром I степени, 69–50 % — II степени, от 49 % до 30 % — III степени, и при величине ОФВ1 30 % должного значения диагностируют легочную недостаточность IV степени. У подавляющего большинства больных бронхообструкция является генерализованной с преобладанием наиболее тяжелых нарушений бронхиальной проходимости в нижних (дистальных) и средних отделах дыхательных путей, что проявляется преимущественным снижением МОС75 и МОС50.

У больных с выраженными проявлениями бронхообструктивного синдрома наблюдаются симптомы блокады каверны: неполное очищение, вздутие полости, развитие большой зоны перикавернозной инфильтрации. В результате критического нарушения бронхиальной проходимости развиваются ателектатические изменения в пораженных туберкулезом участках легочной ткани. Достоверным симптомом нарушения дренажной функции легких является развитие бронхогенной диссеминации.

Морфологической базой бронхообструктивного синдрома являются воспалительные изменения в бронхах специфического генеза, которые выявляются у 88 % больных методом бронхоскопии. Эндобронхиты как следствие хронического обструктивного бронхита встречаются у 10 % больных.

Таким образом, морфологическая основа бронхообструктивного синдрома наблюдается в 98 % случаев. У больных туберкулезом в период эпидемии бронхообструктивный синдром является главным звеном патогенеза. Судьба каверны и воспалительных изменений в легких во многом зависит от состояния дренажной функции бронхов.

Многолетними научно-практическими исследованиями кафедры фтизиатрии и пульмонологии ДонНМУ доказано, что бронхообструктивный синдром при туберкулезе обратим. Его можно успешно корригировать назначением комбинированных бронхо­спазмолитиков двойного действия, содержащих β2-агонисты и холинолитики (ипратропиум бромид фенотерол). Рекомендации по применению комбинированных бронходилататоров при лечении бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом содержатся также в публикациях сотрудников Киевского НИИ фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского и кафедры фтизиатрии и пульмонологии Запорожского ГМУ.

Полная компенсация нарушений бронхиальной проходимости и мукоцилиарного клиренса достигалась на фоне систематических курсов лечения комбинацией сальбутамол ипратропиум бромид или ипратропиум бромид фенотерол по 2 ингаляционные дозы (ИД) 3 раза в день в течение 2–3 месяцев. Положительный клинический эффект лечения бронхообструктивного синдрома комбинированными бронходилататорами выражался в следующем:
— дальнейшее восстановление дренажной функции бронхов у 90 % больных;
— заживление полостей распада в 69 % случаев с минимальными остаточными изменениями;
— прекращение бактериовыделения у 86 % больных;
— сокращение сроков лечения больных на 1,5 месяца;
— уменьшение побочного токсикоаллергического действия противотуберкулезных химиопрепаратов, особенно стрептомицина и рифампицина, на функциональное состояние бронхолегочной системы.

Новая стратегия лечения туберкулеза в период эпидемии заключается в обязательном проведении длительного (не менее 2 месяцев), лечения бронхообструктивного синдрома с использованием дозированных аэрозолей комбинации ипратропиум бромид фенотерол по 2 ИД 2–3 раза в день до 3 месяцев. Лечение этого синдрома у больных с впервые выявленным туберкулезом легких проводят на фоне стандартных (DOTS) и альтернативных режимов полихимиотерапии.

Важно отметить, что поражение бронхов при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ) начинается со слизистой оболочки бронхов, т.е. внутреннего слоя, что вполне соответствует аэрогенному пути внедрения повреждающих факторов в дыхательные пути. При ТБ в первую очередь нарушаются наружные слои бронхов, на которые воспалительный процесс переходит с легочной ткани. Если туберкулезный инфильтрат значительных размеров, то в зоне острых воспалительных проявлений оказываются не только мелкие бронхи, но также субсегментарные бронхи среднего калибра. Таким образом, воспалительный процесс в бронхах при ТБ начинается не изнутри, как при ХОЗЛ, а снаружи с последующим переходом на средние и внутренние слои бронхов. Поэтому эндобронхит, выявленный при бронхоскопии у больных ТБ, является заключительным этапом развития панбронхита, что и было подтверждено нашими исследованиями (С.Б. Норейко, 2007). В случае прогрессирования ХОЗЛ можно наблюдать определенную последовательность распространения патологического процесса с верхних на средние и нижние отделы, в то время как у больных бронхиальной астмой (БА) поражаются мелкие (дистальные) бронхи. У больных с далеко зашедшими обструктивными заболеваниями легких неспецифического характера развиваются разнообразные нарушения функции внешнего дыхания (ФВД), в том числе экспираторный коллапс мелких бронхов, являющийся главной причиной возникновения синдрома гиперинфляции с последующим развитием деструктивной эмфиземы легких. В патогенезе БОС при ТБ имеются существенные отличия. При ТБ эмфизема легких развивается реже, чем ателектатические изменения. В зоне экссудативно-некротического воспаления, а также вокруг каверн появляются обширные зоны гиповентиляции с частичным или полным ателектазированием легочной ткани. На самых ранних этапах развития ТБ-процесса в легких, когда еще не сформировался инфильтрат, отмечается снижение пневматизации легочной ткани в результате разрушения сурфактанта с частичной утратой альвеолярными стенками их противоателектатических свойств. Снижение пневматизации легких и развитие обширных ателектазированных зон сопровождается падением внутриплеврального и трансмурального давления, в результате чего экспираторный коллапс, являющийся главным патогенетическим механизмом гиперинфляции и эмфиземы легких, не развивается. Больные с ХОЗЛ 3–4-й стадии тяжело переносят одышку, воспринимая ее как механическое препятствие. Необходимо объяснить, почему больной ХОЗЛ задыхается и просит о помощи. Почему он просыпается среди ночи и не может заснуть? Потому что вследствие экспираторного коллапса бронхов легкие раздуты и не участвуют в акте дыхания, внутриальвеолярное давление превышает атмосферное, особенно на выдохе. По ощущениям больного, создается клиническая ситуация, идентичная наблюдаемой при клапанном спонтанном пневмотораксе.

Бронхообструкция при туберкулезе имеет много общих черт с патогенезом нарушений бронхиальной проходимости у больных ХОЗЛ. Но имеются существенные различия. При одинаковой степени бронхообструкции, определяемой по данным исследования ФВД, больные ТБ значительно легче переносят БОС, им дышать не тяжело. Ощущение одышки возникает главным образом в результате необходимости преодолеть механическое препятствие акту дыхания: или бронхи закрыты на выдохе, или имеются механические препятствия, затрудняющие вдох (пневмосклероз, плевральные сращения). Один из основоположников функционального направления в пульмонологии (H. Knipping, 1962) [2] утверждал, что одышка у всех больных разная, она представляет индивидуальное ощущение болезни. Больной воспринимает одышку исключительно как сопротивление дыханию. У больных впервые диагностированным туберкулезом легких (ВДТБ) в результате преимущественно диффузных форм эндобронхита просвет дыхательных путей сужен равномерно. Самого тяжкого варианта бронхообструкции — экспираторного коллапса — при ТБ не наблюдается. Поэтому больной ТБ даже при выраженных нарушениях ФВД недооценивает тяжесть своего состояния. Общеизвестно, что активные формы ТБ легких всегда сопровождаются выраженной интоксикацией, следствием которой является цитотоксическая гипоксия, при которой клетки и ткани организма утрачивают способность использовать кислород. Поскольку клетка не может ассимилировать кислород, его содержание в крови может быть нормальным даже при тяжелых нарушениях ФВД. В результате отсутствия гипоксемии не происходит активация гуморального механизма регуляции объема легочной вентиляции по газовому составу крови. Субъективной потребности в кислороде нет. Возникает парадоксальная и опасная по своим последствиям клиническая ситуация. У больного — острая фаза одной из тяжелых форм ТБ (например, казеозная пневмония или генерализованный туберкулез). Прогноз для жизни, скорее, плохой. На фоне жесткой интоксикации происходит блокада внутриклеточного пути переноса кислорода из крови к митохондриям клеток. Нарушение аэробного дыхания и разобщение процессов окисления и фосфорилирования сопровождается энергодефицитом. Между тем компенсаторные механизмы организма не функционируют, так как дыхательный центр омывается хорошо оксигенированной кровью. При этом субъективное ощущение нехватки воздуха у больного отсутствует. Совершенно иной механизм дыхательной недостаточности при гипоксической гипоксии у больного БА и ХОЗЛ.

Гипоксическая гипоксия. Если цепь дыхательных ферментов не повреждена и в митохондриях клеток успешно осуществляется аэробное использование окисляемых субстратов с выработкой необходимой энергии, но кардиореспираторная система (КРС) не обеспечивает аэробные потребности организма, то в этом случае содержание кислорода в крови снижается. В результате развивается кислородное голодание ткани — гипоксия гипоксического типа.

Причины гипоксической гипоксии многообразны, они хорошо известны клиницистам: нарушение вентиляционной и диффузионной способности легких, патология сосудов малого круга кровообращения (МКК), региональные нарушения соотношения между объемами альвеолярной вентиляции и кровотока МКК.

Гипоксическая гипоксия в чистом виде осознается больным как ощущение нехватки воздуха; но если она сочетается с цитотоксической гипоксией, то недостаточная оксигенация крови в легких может быть уравновешена снижением интенсивности использования кислорода клетками. В результате у больных с выраженными нарушениями функционального состояния КРС может наблюдаться полное насыщение крови кислородом. Обычно для гипоксической гипоксии в чистом виде характерно развитие особого возвышенного по ощущениям состояния нервной деятельности, известного под названием «эйфория». Состояние эйфории, при котором человек утрачивает способность адекватно оценивать ситуацию, имеет научное обоснование. У совершенно здоровых людей эйфория возникает в горах даже на умеренной высоте и при подъеме в верхние слои атмосферы без кислородных приборов. При гипоксии мозг человека находится в состоянии благодушия. Известно, что такой выдающийся знаток психологии человека и медицины, как А.П. Чехов, в смертный час попросил бокал шампанского и в салонной манере заявил: «Я умираю». И он действительно ушел от нас навсегда в приподнятом состоянии духа.

Центральная нервная система (ЦНС) наиболее чувствительна к нехватке кислорода, поскольку энергообеспечение мозга осуществляется исключительно аэробным путем, а в качестве окисляемого энергоносителя нейроны используют только углеводы, которые расщепляются до безвредных конечных продуктов — углекислого газа и воды. При частичном расщеплении углеводов в условиях гипоксии в тканях накапливаются кислые продукты, что для ЦНС недопустимо, так как это может привести к ацидотической коме с отключением сознания. У человека, находящегося в состоянии гипоксии, ощущение дыхательной недостаточности отсутствует. Тем не менее человек, и особенно ЦНС, нуждается в полном обеспечении кислородом. Должный уровень оксигенации организма зависит от эффективности альвеолярной вентиляции и диффузионной способности легких. Важным компонентом ФВД является состояние бронхиальной проходимости и мукоцилиарного аппарата (МЦА). Процесс очищения (клиренс) бронхиальной системы начинается с поверхностей альвеолярных стенок, он осуществляется при помощи альвеолярных макрофагов. Клиренс дыхательных путей достигается согласованной работой МЦА. Слизь и комочки мокроты из крупных бронхов удаляются кашлевым очистительным механизмом. Кашлевой клиренс является заключительным и эффективным механизмом очищения дыхательных путей, и поэтому прибегать к алкалоидам морфина (дионин, кодеин) при ТБ и ХОЗЛ не следует.

Известно, что кашлевой рефлекс начинается с раздражения туссогенных рецепторов, которые относятся к системе блуждающего нерва. Кашель является клиническим эквивалентом одного из патогенетических механизмов гиперреактивности вагуса. Гашение чрезвычайно сильного, но неэффективного кашля достигается при помощи холинолитических препаратов (ипратропиум или тиотропиум бромид). Важно согласовать время приема холинолитика с циркадным ритмом парасимпатической системы. Ночь — царство вагуса. Поэтому у больных с тяжелым течением БА преобладают ночные приступы удушья. Больные ХОЗЛ также испытывают наиболее тягостные затруднения дыхания в предутренние часы (с 3 до 5 часов). Ингаляцию тиотропиума лучше проводить за 1–1,5 ч до сна. Если кашель продуктивный и обеспечивает эффективное очищение верхних дыхательных путей от мокроты, то его подавление нежелательно. В этом случае кашель является «сторожевым псом» дыхательных путей, он предотвращает развитие бронхогенной диссеминации и препятствует рассеиванию туберкулезной инфекции эндобронхиально.

Интоксикационный синдром

В зоне воспалительных и деструктивных изменений при ТБ происходит скопление микробной популяции, продуктов воспаления и некробиоза. Представьте, какая гамма повреждающих факторов находится в каверне, особенно в век эпидемического ТБ. При остром развитии воспалительного процесса, например при казеозной пневмонии, происходит расплавление легочной ткани, образуется огромное количество антигенных продуктов распада, оказывающих токсическое влияние на организм. В результате закупорки бронхов, находящихся в зоне экссудативно-некротических изменений, огромная микобактериальная популяция, насчитывающая десятки миллиардов микробных тел, остается в каверне, являясь основной причиной длительного и тяжелого течения интоксикационного синдрома, не уступающего интенсивной химиотерапии. Практические врачи задают вопросы следующего содержания: насколько необходимо добиваться очищения каверн путем восстановления бронхиального дренажа, если в условиях интенсивной антимикобактериальной терапии возможно достижение цитостатического и отчасти бактериолитического действия антибактериальных препаратов (АБП)? Для верного ответа на этот вопрос необходимо знать, что токсическое влияние на организм больного оказывают не только живые, но и мертвые микобактерии туберкулеза (МБТ). Больше того, мертвые МБТ как активаторы иммунных реакций могут оказывать более отрицательное влияние на организм. Живые МБТ проявляют большую толерантность по отношению к человеку, поскольку отношения между МБТ и иммунной системой организма-хозяина филогенетически выстраивались как симбиоз. Это явление П. Медавар (1953) назвал активно приобретенной толерантностью, то есть терпимостью к антигенам. В этом смысле МБТ, погибающие в процессе химиотерапии, могут наравне с живыми штаммами поддерживать длительно интоксикационный синдром. Таким образом, МБТ, поврежденные противотуберкулезными препаратами (ПТП), не утрачивают патогенности и могут вызывать патоморфологические изменения в легких, но в основном неспецифического характера. В условиях химиотерапии (ХТ) в результате изменения антигенных свойств МБТ симбионтные отношения между возбудителем туберкулеза и организмом больного человека заменяются реакциями конфликта.

В зону острого воспаления мигрируют в основном нейтрофилы, которые вскоре погибают, выделяя большое количество протеолитических ферментов. Закупорка дренажных бронхов сопровождается развитием ателектатических изменений, в которых происходит активация анаэробной флоры. В результате деструкция, первоначально ограниченная, перерастает в расплавление легочной ткани.

В процессе острого лизиса лейкоцитов и структурных элементов легочной ткани в анаэробных условиях образуется, по терминологии американских ученых (M.D. Isseman), бульон, в котором находится огромная популяция МБТ, бурный рост которой, по законам диалектики, стимулируется разнообразными продуктами некробиоза. Если блокада каверны сохраняется, то прямым следствием бронхообструкции является дальнейшее развитие интоксикационного синдрома. Блокада эндобронхиального пути очищения зоны распада сопровождается активацией лимфогематогенного и контактного распространения инфекции, следствием чего является бактериемия с элементами микобактериального сепсиса, сопровождающая острое течение ТБ в 70 % случаев. Бронхообструктивный синдром в случае его несвоевременной диагностики и неэффективного лечения создает условия для генерализации инфекции. В результате гематогенного распространения МБТ и продуктов воспаления интоксикационный синдром получает дальнейшее развитие. Цитотоксическая гипоксия и нарушение аэробного дыхания, блокада внутриклеточного пути передачи кислорода в системе дыхательных ферментов приводят к утрате клетками организма способности усваивать кислород. Развитие сопряженных в норме процессов окисления и фосфорилирования сопровождается использованием энергетических субстратов для выработки физического тепла. Этот биохимический механизм объясняет происхождение стойкой гипертермии у больных ТБ в период эпидемии. Наиболее эффективным в энергетическом отношении и безвредным является аэробное дыхание.

Аэробное дыхание. Блокада аэробного дыхания сопровождается энергодефицитом с нарушением всех функций клеточного звена иммунной системы. В процессе полного расщепления углеводов образуется углекислый газ и вода. Но в условиях цитотоксической гипоксии клетки организма, лишенные кислорода, переходят на анаэробный вариант выживания. В этой ситуации головной мозг не получает нужной энергетической подпитки. Если в организме начинает доминировать энергообеспечение по анаэробному типу, то происходит выраженное нарушение функций головного мозга, вплоть до ацидотической комы в результате накопления кислых продуктов гликолиза. Увеличение концентраций кислых валентностей активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) на поверхности нейронов. Это означает, что мозговая ткань начинает сжигать себя. В нормальных условиях мозг работает на малых энергиях, и для активации нейрона необходима незначительная разность потенциалов. В условиях ацидотического сдвига на фоне анаэробного дыхания нейроны активизированы на всем протяжении, и разность потенциалов в нейронах сводится к нулю. Прекращается движение нейромедиаторов норадреналина и ацетилхолина. Нарушение процессов фосфорилирования в митохондриях при цитотоксической гипоксии приводит к истощению запасов аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), что сказывается отрицательно на морфофункциональном состоянии вещества головного мозга, состоящего из фосфолипидов. Мышечная система в условиях гипоксии страдает в меньшей степени, поскольку энергообеспечение мышц может осуществляться, в известных пределах, за счет анаэробных процессов, тем более что кислые продукты гликолиза в мышечной ткани могут использоваться в циклах трикарбоновых кислот (Г. Кребс, Г. Корнберг, 1959). Мышцы владеют способом доводить до конца расщепление органического субстрата с использованием энергии. Мышца будет работать и в условии гипоксии, особенно у людей, тренированных физически. Но мозг в анаэробных условиях функционировать не может. Ацидотическая кома сопровождается потерей сознания с угрозой смертельного исхода, что и наблюдается у больных тяжелым сахарным диабетом при отсутствии адекватного лечения.

Фосфорилирование. Под «дыханием» в прямом смысле следует понимать внутриклеточный процесс выделения и использования энергии, которая высвобождается при расщеплении органических энергоносителей (в основном липидов и углеводов). Большая часть образующейся энергии аккумулируется в макроэргических связях АТФ, и меньшая (до 40 %) выделяется в виде физического тепла. Синтез АТФ сопровождается поглощением энергии. Аэробное дыхание существенно отличается от анаэробного. В процессе аэробного использования глюкозы синтезируется 130 молекул АТФ, в то время как в условиях анаэробного дыхания заряжается только одна молекула АТФ (Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин, 1998).

Таким образом, прямым следствием гипоксии является истощение запасов биологической энергии. Клиническими эквивалентами нарушения процессов фосфорилирования являются общая слабость, мышечная и суставная недостаточность, прогрессирующий дефицит массы тела в результате прекращения или резкого ограничения анаболических процессов. Нормальное состояние всех функций организма, в том числе и мышления, обеспечивается энергией макроэргических валентностей, образующихся при диссоциации АТФ на три составляющие ее молекулы АМФ. При использовании органического субстрата энергия аэробного дыхания расходуется в двух направлениях: во-первых, для поддержания температурного гомеостаза нашего организма. Доля физического тепла колеблется от 40 до 60 % в зависимости от климатических условий. В условиях Севера большая часть продуктов питания превращается в физическое тепло. В южных широтах энергия окисления расходуется с большей пользой для образования АТФ. Поэтому африканцы должны быть очень умными. У них происходит экономное использование окисляемого субстрата, потому что каждый джоуль этой энергии, каждая килокалория (Ккал) откладывается про запас в виде химических соединений. Процесс образования АТФ сопровождается отложением энергии в виде химических связей. Поэтому клетка и ее митохондрии, где и происходит эндотермический синтез АТФ, не нагреваются. Если же физиологический процесс окисления и фосфорилирования, который у здорового человека сопряжен во времени и пространстве, разобщается, то окисление может продолжаться, но фосфорилирование не происходит. Тогда вся энергия аэробного дыхания расщепляемого субстрата превращается в физическое тепло, что сопровождается гипертермией.

Таким образом, биохимический механизм гипертермического состояния, которое сопровождает интоксикационный синдром, заключается в том, что, во-первых, нарушается процесс окисления и его сопряжение с фосфорилированием. Расщепление органического субстрата продолжается, но оно становится бессмысленным. Представьте, что вы живете в экваториальной Африке и пытаетесь себя защитить от излишнего тепла при помощи кондиционирующих систем, а ваши клетки продолжают вырабатывать дополнительно физическое тепло. Происходит перегрев организма, но запасы АТФ при этом катастрофически истощаются. Аналогичная ситуация складывается в организме больных острыми формами туберкулеза, у которых длительно сохраняется гипертермия в составе интоксикационного синдрома. Наиболее тяжким последствием длительного гипертермического синдрома является истощение запасов биологической энергии в результате дефицита макроэргических соединений. Истощаются запасы АТФ в сердечной мышце — нарушается сократительная функция миокарда. Энергодефицит оказывает неблагоприятное влияние на функциональное состояние ЦНС, печени, почек, эндокринных органов. Полисистемность нарушений функции жизненно важных органов у больных ТБ на фоне выраженного интоксикационного синдрома является следствием цитотоксической гипоксии, начальным звеном которой является блокада дыхательных ферментов в цепи цитохромов, приводящая к утрате клеткой способности использовать кислород.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что центральным звеном патогенеза интоксикационного синдрома является цитотоксическая гипоксия. Логично предположить, что лечебные мероприятия, направленные на восстановление нарушений тканевого дыхания, могут стать главным звеном в патогенетической терапии интоксикационного синдрома. Традиционная медицина в составе дезинтоксикационной терапии использует внутривенные вливания кровезаменяющих жидкостей (реополиглюкин, реосорбилакт, растворы глюкозы изотонической концентрации в сочетании с диуретиками и т.п.). Принципиально новый подход в лечении цитотоксической гипоксии был предложен профессором А.М. Чарным (1961). В своих экспериментах профессор воспроизводил модель цитотоксической гипоксии, выключая тканевое дыхание при помощи синильной кислоты. Добавление рибо­флавина (витамин В2) к культуре клеток, отравленных синильной кислотой, сопровождалось эффектом полного восстановления аэробного дыхания. Из российской истории известно, что Распутина не могли отравить, используя абсолютно смертельные дозы цианистого калия, только потому, что яд содержался в креме пирожных, приготовленном на натуральных соках оранжевых фруктов (апельсины, мандарины, абрикосы), в которых содержится большое количество желтых (флавиновых) ферментов (рибофлавина). В результате Распутина, принявшего лошадиную дозу цианистого калия, пришлось добивать из револьвера. Прошло более века прежде чем ученые установили, что флавиновые ферменты являются в физиологическом смысле прямым антидотом цианистых соединений. А.М. Чарный полагал, что флавиновые ферменты отменяют эффект цитотоксической гипоксии, выполняя функцию коллатерали, проводящей кислород в обход цепи блокированных цитохромов. В дальнейшем было установлено, что флавиновые ферменты восстанавливают клеточное дыхание не путем выполнения второстепенной роли; они обеспечивают расщепление энергетического субстрата путем акцепции водорода (Н), то есть принципиально иным способом, без участия кислорода. Приведенные данные явились научным обоснованием для клинического использования рибо­флавина (витамин В2) в качестве препарата целевого назначения, способствующего восстановлению энергообеспечения клеток в условиях цитотоксической гипоксии у больных ТБ, осложненным бронхообструктивным и интоксикационным синдромами.

Цитотоксическая гипоксия, без сомнения, является базисным механизмом патогенеза тяжелых форм ТБ; но поскольку этот механизм работает в недоступных для прямого наблюдения глубинах организма на клеточном и молекулярном уровнях, практический врач может недооценивать его приоритетное значение, концентрируя свое внимание на вторичных проявлениях цитотоксической гипоксии. В этом случае будет упущена возможность использования прямой патогенетической терапии и появится соблазн ограничиться лишь симптоматическими назначениями. Например, при стойкой гипертермии будут использоваться жаропонижающие противовоспалительные препараты, при снижении массы тела — усиленное питание. Появление полисистемной картины нарушения функции жизненно важных органов в результате цитотоксической гипоксии может повести врача по пути одновременного лечения полиорганных нарушений, которые, по существу, являются вторичными и в дополнительном лечении не нуждаются. Важным отрицательным следствием цитотоксической гипоксии является энергодефицит, который приводит к нарушению функционального состояния всех систем жизнеобеспечения. Поскольку характер течения ТБ и прогноз заболевания во многом определяются состоянием иммунной системы, то уместно отметить, что все реакции клеточного звена иммунитета нуждаются в перманентном энергообеспечении. Развитие энергодефицита при ТБ сопровождается тяжелой депрессией иммунной системы. Иммунные реакции поглощают большое количество энергии, причем энергии чистой, содержащейся в макроэргических связях АТФ. Энергетическое обеспечение гуморального иммунитета при экссудативной форме воспаления иное. Я не хочу сказать, что развитие воспалительной реакции немедленного типа, например при БА, не сопровождается поглощением энергии. Сопровождается. Но это — энергия иммунного ответа немедленного типа, энергия расщепляющейся глюкозы, которая выделяется одномоментно в большом количестве. Иммунный ответ замедленного типа, в котором участвуют все типы лейкоцитов, нуждается в перманентном энергообеспечении, которое достигается в основном жировым обменом. Иными словами, защищаться при помощи иммунных реакций можно, только затрачивая колоссальную энергию, причем чистую энергию. Поэтому если у больного наступает гипо­ксия, связанная с бронхообструктивным и интоксикационным синдромами, о хорошем состоянии иммунитета речь не идет потому, что ни один лейкоцит, как автомобиль без бензина, не придет в движение и не совершит хемотаксис, особенно избирательный, если он не будет обеспечен энергией. Мы, люди, рожденные в СССР, не знали, что может быть энергетический кризис. Водители машин в конце дня сливали в канаву неиспользованный бензин. Это не расценивалось как преступление, т.к. литр бензина стоил 4 копейки. Не было нефтепровода «Дружба». Нефть и газ принадлежали народу и потреблялись на внутреннем рынке. Тогда казалось, что энергетический рай будет вечно. Понятие «энергодефицит»в нашем сознании отсутствовало. Поэтому когда мы говорили на лекциях об энергообеспечении клеток и организма в целом как об обязательном условии существования живой материи, слушатели не придавали практического значения нашим словам. Между тем именно энергодефицит является главным звеном в патогенезе туберкулеза. Особенности клинического течения заболевания зависят от того, насколько эффективно клетки снабжаются биологической энергией АТФ. Физическое тепло расходуется на поддержание температурного гомеостаза и в значительной мере рассеивается в пространстве, являясь теплом «паразитарным». Эта функция необходима на Севере, но она совсем малозначима вблизи экватора. И тем не менее эта функция есть, но она не главная. Более того, излишняя продукция тепла в результате разобщения процессов окисления и фосфорилирования сопровождается нарушением состояния иммунной системы. Температура тела высокая, а энергообеспечение организма плохое, так как в условиях гипертермии прекращается синтез АТФ, а физическое тепло никакого отношения к полезным организму биохимическим реакциям окислительно-восстановительного типа не имеет. Обычное тепло не имеет никакого отношения к иммунитету, оно не может трансформироваться в биологическую энергию макроэргических валентностей. Именно поэтому летальный исход нельзя предотвратить, обкладывая умирающего больного грелками.

Алгоритм взаимосвязи между отдельными звеньями интоксикационного синдрома представлен на рис. 2.

При остропрогрессирующих формах туберкулеза клиническое течение заболевания отягощено жестокой интоксикацией. Интоксикационный синдром проявляется повышением температуры тела до 39–40 оС, общей слабостью и адинамией, отсутствием аппетита, прогрессирующим истощением организма. Источниками интоксикации являются многообразные продукты некробиоза, образующиеся в зоне казеозно-альтеративных изменений, метаболиты высокопатогенных МБТ и цитотоксическое действие антибактериальных препаратов, применяемых длительно в режиме интенсивной терапии.

Гипертермия возникает в числе первых признаков заболевания и остается в течение всего периода острых явлений. Базисные механизмы стойкого нарушения термогенеза при острых формах туберкулеза можно объяснить глубокими структурно-метаболическими нарушениями в клетках организма, которые завершаются преждевременной запрограммированной гибелью клеток (апоптозом) и цитолизом. В условиях перманентной интоксикации наступает блокада аэробного дыхания и фосфорилирования. В результате этого энергия метаболизма органических субстратов не кумулируется в макроэнергетических связях АТФ, а выделяется в виде физического тепла. Объяснение гипертермии с биохимических позиций открывает новые возможности патогенетической терапии этого состояния. Вместо традиционных жаропонижающих средств ведущую роль в лечении лихорадочных состояний должны играть методы, усиливающие очищение организма от токсинов: внутривенное введение реополиглюкина в сочетании с диуретиками, гемосорбция, плазмаферез, назначение энтеросорбентов в сочетании с препаратами, усиливающими моторную и секреторную функции кишечника. Поскольку витамины катализируют аэробное дыхание, к их назначению в остром периоде туберкулеза имеются прямые показания. Особое значение имеет назначение витамина В2 — рибофлавина. Катализируя систему внутриклеточных флавиновых ферментов, рибофлавин способствует восстановлению энергообразования в клетках с нарушенным аэробным дыханием путем акцепции водорода. В начале заболевания целесообразно назначение традиционных противовоспалительных и жаропонижающих препаратов из группы салицилатов (аспирин), производных пирозолона (бутадион), фенилпропионовой кислоты (ибупрофен) и индолуксусной кислоты (индометацин и метиндол).

Продолжение следует


Источник: “http://www.mif-ua.com/archive/article/9253”

ТОП новости

Вход

Меню пользователя